“越来越明显的是，碳水化合物及其他生物分子的研究最好通过多学科协作来开展。”Benjamin Schumann 博士在最近一期 H.E.L 播客中如是说。Ben 是伦敦弗朗西斯·克里克研究所 (Francis Crick Institute) 化学糖生物学实验室负责人，同时也是伦敦帝国理工学院 (Imperial College London) 的讲师。
- 深入探究碳水化合物
- 等待技术跟上步伐
- 采用综合方法
- 对药物创新的影响
深入探究碳水化合物
这些精准合成工具帮助团队理解特定碳水化合物分子如何调控活细胞内部和表面的各种过程，包括疾病状态下的过程。但为什么要放弃利用抗体或凝集素（碳水化合物结合蛋白）的结合测定来研究糖类呢？尤其是在癌症发生或不同发育阶段等领域，已经围绕糖谱分析开展了大量工作。
原因似乎在于这些技术存在序列偏好性问题，而化学工具可以避免这一问题。研究人员可以在对可能存在的糖结构不抱任何预设的情况下提出问题。将一个适用于生物正交化学的化学标签连接到单个糖（单糖）上，这种单糖被细胞摄取后，通常会进入细胞表面结构。这样，就可以在生物环境中——无论是细胞培养基、胞质溶胶（细胞分离物），甚至是活体生物——利用荧光团等报告探针追踪这一生物正交基团。
通过与持更传统分子细胞生物学视角的同事进行数据基准比对，Schumann 博士的团队发现，他们的工具与其他技术以及传统的凝集素和抗体结合方法形成了互补。
*合成糖（如图）有助于理解聚糖如何调节重要的生物过程。
等待技术跟上步伐
早期的化学工具与抗体和凝集素互为补充，但无法对单个聚糖提供特异性。你可能会发现某个癌细胞中糖基转移酶上调，却未必知道这种上调影响了什么。要详细了解糖基化结构，需要非常灵敏的质谱仪，而在一段时间内，相关技术还无法满足要求。研究人员花了 20 年时间，才使化学工具能够专门适配特定的糖基转移酶；直到大约最近七年，才真正具备了详细研究转移酶特异性糖基化位点的能力。
如今技术已经跟上，这项工作不仅可以在体外开展，也能在活细胞中有效进行。Schumann 博士坦言，向体内研究的转变比他最初预想的更为成功。对糖基转移酶家族效果良好的工具，可以提供有关酶引入特定位点的数据，而这些位点最终与可能发生癌变的部位相关联。展望未来，即便可行，也需要一段时间进一步发展，才能在聚糖研究中实现目前 DNA 研究已经达到的水平。不过，Schumann 博士重视创新对推动这一研究计划的作用——在新方法学方面，这一领域仍有大量“唾手可得的成果”有待发掘。
采用综合方法
该研究领域的一个重要方面，是利用生物学手段开展典型的化学研究。生物有机化学中的化学酶法合成就是一个典型例子。对于聚糖而言，这是一种很好的制糖方法：如果由酶在特定位置引入糖结构，就无需保护基团。酶本身就具备原本需要借助保护基团才能实现的特异性。
含有特殊单糖的聚糖目前还无法通过化学酶法合成。一些最成功的肺炎球菌和脑膜炎球菌糖缀合物疫苗就含有这类单糖。这些疫苗含有连接在载体蛋白上的糖，用于诱导保护性的有效免疫应答。
为此，化学合成是一项重要的支撑手段，因为它能够生成序列明确、质量控制和安全性特征均经过充分表征的聚糖。
对药物创新的影响
Schumann 博士对利用化学生物学来精细调控生物学变化有着浓厚兴趣。一旦能够干扰正常的细胞过程，就可以寻找对抗这些变化的药物。可以理解，业界对将这些方法应用于癌症治疗有着广泛兴趣。
癌细胞会竭尽全力让自己在免疫系统面前“静默”，从而进入血液循环并形成癌症“种子”。之所以能够进入这种隐身模式，是因为这些细胞首先通过糖基化改变了自身表面——几乎所有肿瘤细胞中都能观察到这种现象。通常，这种变化会使它们在免疫系统面前保持“静默”。
了解这些变化后，酶有望成为一种快速指标，在强有力的诊断手段支持下，用于预判或确认癌症的存在。这门科学有望将我们带向这样一个未来：可以为高风险患者预防性地使用酶阻断剂，使肿瘤或癌前细胞在有机会形成之前就被清除。
由于这一领域仍有许多未知，Schumann 博士预计，化学创新还将迈出许多小步，从而在理解这些过程方面取得巨大进展。他认为，在生物化学领域，自行制备分子并将其用于测定以研究糖基化机制，正变得相当普遍。Schumann 博士的工作始终以一个生物学问题为核心，挑战在于打造合适的工具来解决正确的问题。
如需了解近期发表的文献，以及对其工具和实验方法通俗易懂的图解说明，请访问 Schumann 博士的网站。
*图片来源：伦敦弗朗西斯·克里克研究所 (Francis Crick Institute) Schumann 博士及化学糖生物学实验室
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