在滴流床反应器中研究海绵金属催化剂用于连续流动加氢
Antonella Carangio, 1 Lee J. Edwards, 1 Eneritz Fernandez-Puertas, 1 Jerome F. Hayes,1 Maciej Kucharski, 1 Graham W. Rutherford, 2 Katherine M. P. Wheelhouse, 1 Glynn D. Williams 1
1 葛兰素史克 (GlaxoSmithKline) 化学开发部，Gunnels Wood Road，英国斯蒂夫尼奇
2 葛兰素史克 (GlaxoSmithKline) 临床供应链 – 中试工厂运营部，Park Road，英国韦尔
本研究使用 H.E.L. FlowCAT 在滴流床反应器中以海绵镍为催化剂，对脂肪族硝基中间体的连续流还原加氢进行了优化。确定最佳条件后，使用 FlowCAT 在 19 小时内成功还原了 1.2 kg 原料，收率约为 90%。该工作由 GSK 化学开发团队和临床供应链团队完成，所有成果均归功于他们。完整论文可在 ACS 此处 (1)查阅。
引言
连续流工艺（简称流动化学）是指反应在连续流动的物料中进行的化学工艺。这与在独立批次中进行反应的传统化学方法有着根本区别。过去 20 年来，流动化学备受关注，支持者列举了其诸多优势，包括多相体系中混合效率更高、温度控制显著增强，以及在效率和安全方面符合“绿色化学”原则。 (2) (3) (4)
在原料药 (API) 生产中，某一反应应采用间歇工艺还是连续流工艺往往存在争议，两种方式各有优缺点。然而，在许多方面，本文介绍的以海绵金属催化剂还原脂肪族硝基化合物，是适合连续流工艺的典型示例，原因包括：
- 此类反应放热剧烈，容易发生热失控 (5)。与间歇工艺相比，以连续流方式进行反应可显著增强温度控制，提高安全性和重现性，并可在更高的温度和压力窗口下操作。这是因为任一时刻处于反应条件下的反应物量更少。
- 该工艺是气、固、液三相反应。与间歇工艺相比，连续流工艺可实现更高效的混合和传质。
- 雷尼镍等海绵金属催化剂由于操作困难，在 API 反应工艺放大时通常会被排除在外。将此类催化剂置于填充床反应器中并以连续流方式运行，可减少人员接触这些物质的风险，避免危险的过滤步骤，并便于回收废催化剂。 (6)
在对 9 种催化剂进行初步比较后，选定 3111A 雷尼镍作进一步研究。研究选用 H.E.L FlowCAT 作为平台，进一步研究以 3111A 雷尼镍还原加氢 (S)-7-methyl-7-(nitromethyl)-1,4-dioxaspiro[4.5]decane（化合物 1，图 1）的滴流床体系放大。
FlowCAT 使研究人员能够精确控制气体和液体流速、反应物进口压力和温度以及反应器温度，从而确定滴流床反应器内还原工艺的最佳条件。
图 1：(S)-7-methyl-7-(nitromethyl)-1, 4-dioxaspiro[4,5]decane 的加氢反应
材料与方法
为确保放大过程中结果的重现性，系统的压降和流型保持恒定。这得益于 FlowCAT 易于更换的反应器，可在增大反应柱直径的同时保持催化剂床层深度不变（图 2）。
研究还使用 FLIR E5 红外热像仪测定反应器外壁温度，从而追踪反应的热前沿，监测反应放热和催化剂稳定性。
系统地改变反应条件，以优化加氢产物化合物 2（图 1）的收率。
图 2 – FlowCAT 实验装置结果与讨论
通过对反应器床层热分布的详细测量，研究人员调整流速和进口温度，实现了工艺参数的优化。
表 1 – 考察液体和气体流速对柱内最热点位置影响的实验列表
通过在改变流速、进口温度、压力和浓度的同时监测收率，进一步优化了反应。
表 2 – 连续流实验列表 – 操作参数及所得产物收率
通过精细调节液体进料管线的进口温度，研究人员能够控制柱内最热部位的位置，从而更好地利用催化剂。最终工艺的反应物转化率接近 100%，收率达 90.6%。为验证该工艺的可放大性， 研究人员对化合物 A 进行了持续 19 小时的长时间还原运行。
FlowCAT 配备内径 12 mm、装有 43 g 3111A 雷尼镍的反应器。随后用 MeOH (20 mL/min) 和氮气 (1000 NmL/min) 将系统加压至 100 bar 并保持 20 分钟，使催化剂沉降。之后将系统泄压，在柱顶部加入一层石英和 PTFE 筛板。将 1.12 kg 反应物溶于 MeOH (21.5 L, 19 vol)，以 20 mL/min 的流速与 H2 (4.5 equiv, 561 NmL/min, 60 bar) 一同进入反应器。
通过气相色谱监测反应的效率和选择性，每 20 分钟取样一次。结果显示，整个运行过程中产物收率没有变化（图表 1）。
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左：图像 1 – 表 1 所列实验的反应器热成像图。 右：图表 1 – 长时间运行中产物和杂质的 %GC 面积
结论
本研究证明，FlowCAT 系统是确定连续流工艺最佳参数的灵活有效工具。FlowCAT 还被用于验证可放大性，在数小时内成功完成了大量化合物 1 的还原，催化剂几乎未出现失活。
H.E.L FlowCAT 是一款针对高压催化反应优化的台式流动反应器。该装置为催化剂工艺开发提供了多功能、紧凑的平台，可轻松试验多种催化剂并优化工艺参数。FlowCAT 获得的结果可直接应用于全尺寸流动反应器。
参考文献与延伸阅读
1. Evaluation of Sponge Metal Catalysts in a Trickle Bed Reactor for the Continuous Hydrogenation of an Aliphatic Nitro Intermediate. Antonella Carangio, Lee J. Edwards, Eneritz Fernandez-Puertas, Jerome F. Hayes, Maciej M. Kucharski, Graham W. Rutherford, Katherine M. P. Wheelhouse, and Glynn D. Williams. 10, s.l. : Organic Process Research & Development, 2020, Vol. 24.
2. The Hitchhiker’s Guide to Flow Chemistry. Plutschack, M.B, Pieber, B., Gilmore, K & Seeberger, P.H. 117, s.l. : Chem. Rev, 2017. 11796-11893.
3. Continuous Manufacturing – The Green Chemistry Promise? Rogers, L. &F. Jensen, K. 21, s.l. : Green Chemistry, 2019. 3481-3498.
4. Green Chemistry: Principles and Practice. Anastas, P. & Eghbali, N. rev, 39, s.l. : Chem. Soc, 2010.
5. Runaway Reaction Hazards in Processing Organic Nitro Compounds. Gustin, Jean-Louis. 1, s.l. : Org. Proc. Res. Dev., 1998, Vol. 2.
6. Managing Hazardous Reactions and Compounds in Process Chemistry. Ager, D.J. s.l. : American Chemical Society, 2014, Vol. 1181.